二分法結果的統合分析 (Meta-Analysis with Binary Outcomes)

當結局只有有或沒有：感染、死亡、復發，以及統計人的心跳

3.1 本章學習目標

讀完本章後，你應該能夠：

  1. 說明二元結局 (binary outcome) 在臨床研究中的資料結構。
  2. 計算並解讀勝算比 (odds ratio, OR)、風險比 (risk ratio, RR)、風險差 (risk difference, RD) 與 arcsine 差異 (arcsine difference)。
  3. 理解稀疏資料 (sparse data) 與零事件 (zero event) 對統合分析的影響。
  4. 比較反變異數法 (inverse-variance method)、Mantel–Haenszel 方法 (Mantel–Haenszel method) 與 Peto 方法 (Peto method)。
  5. 使用固定效應模型與隨機效應模型分析二元結局，並進行基本異質性與次族群分析。

二元結局在醫學研究中非常常見：感染或未感染、死亡或存活、復發或未復發、是否發生重大不良事件。它直覺、臨床上好懂，但統計上有時比看起來更調皮。尤其當事件很少時，一個 0 就可能讓 OR 公式當場臉色發白。

本章使用一個臨床情境貫穿：圍手術期抗生素是否能降低手術部位感染 (surgical site infection, SSI)。每篇研究都可以整理成 2x2 表：介入組與對照組，各自有多少人發生感染。

3.2 二元結局的資料結構

二元結局通常整理成下列表格：

發生事件 未發生事件
介入組 \(a\) \(b\)
對照組 \(c\) \(d\)

其中介入組總人數是 \(n_1=a+b\)，對照組總人數是 \(n_0=c+d\)。以下是本章的教學資料：8 個隨機對照試驗比較圍手術期抗生素與標準照護對 SSI 的影響。

Code 
ci_norm <- function(theta, se, level = 0.95) {
  z <- qnorm(1 - (1 - level) / 2)
  c(lower = theta - z * se, upper = theta + z * se)
}

meta_iv <- function(yi, sei) {
  vi <- sei^2
  k <- length(yi)
  w_fe <- 1 / vi
  theta_fe <- sum(w_fe * yi) / sum(w_fe)
  se_fe <- sqrt(1 / sum(w_fe))
  q <- sum(w_fe * (yi - theta_fe)^2)
  df <- k - 1
  c_dl <- sum(w_fe) - sum(w_fe^2) / sum(w_fe)
  tau2 <- max(0, (q - df) / c_dl)
  w_re <- 1 / (vi + tau2)
  theta_re <- sum(w_re * yi) / sum(w_re)
  se_re <- sqrt(1 / sum(w_re))
  list(
    fixed = c(theta = theta_fe, se = se_fe, ci_norm(theta_fe, se_fe)),
    random = c(theta = theta_re, se = se_re, ci_norm(theta_re, se_re)),
    q = q,
    df = df,
    p_q = pchisq(q, df, lower.tail = FALSE),
    tau2 = tau2,
    tau = sqrt(tau2),
    i2 = max(0, (q - df) / q) * 100
  )
}

binary_effects <- function(dat, correction = 0) {
  dat |>
    mutate(
      a = event_tx + correction,
      b = total_tx - event_tx + correction,
      c = event_ctrl + correction,
      d = total_ctrl - event_ctrl + correction,
      n1 = a + b,
      n0 = c + d,
      p1 = a / n1,
      p0 = c / n0,
      log_or = log((a * d) / (b * c)),
      se_log_or = sqrt(1 / a + 1 / b + 1 / c + 1 / d),
      or = exp(log_or),
      or_low = exp(log_or - 1.96 * se_log_or),
      or_high = exp(log_or + 1.96 * se_log_or),
      log_rr = log(p1 / p0),
      se_log_rr = sqrt(1 / a - 1 / n1 + 1 / c - 1 / n0),
      rr = exp(log_rr),
      rr_low = exp(log_rr - 1.96 * se_log_rr),
      rr_high = exp(log_rr + 1.96 * se_log_rr),
      rd = p1 - p0,
      se_rd = sqrt(p1 * (1 - p1) / n1 + p0 * (1 - p0) / n0),
      rd_low = rd - 1.96 * se_rd,
      rd_high = rd + 1.96 * se_rd,
      arcsine_diff = asin(sqrt(p1)) - asin(sqrt(p0)),
      se_arcsine = sqrt(1 / (4 * n1) + 1 / (4 * n0))
    )
}

peto_or <- function(dat) {
  peto_dat <- dat |>
    mutate(
      n1 = total_tx,
      n0 = total_ctrl,
      n = n1 + n0,
      m = event_tx + event_ctrl,
      expected_tx = n1 * m / n,
      oe = event_tx - expected_tx,
      v = n1 * n0 * m * (n - m) / (n^2 * (n - 1))
    )

  log_or <- sum(peto_dat$oe) / sum(peto_dat$v)
  se <- sqrt(1 / sum(peto_dat$v))
  list(
    study = peto_dat,
    pooled = c(
      log_or = log_or,
      se = se,
      lower = log_or - 1.96 * se,
      upper = log_or + 1.96 * se
    )
  )
}
Code 
ssi <- tibble::tibble(
  study = c("Taipei Surgery Trial", "Taichung OR Study",
            "Kaohsiung Abdominal Trial", "Tainan Clean-Contaminated Trial",
            "Hualien Surgical Care", "Chiayi Colorectal Trial",
            "Keelung Perioperative Trial", "Pingtung Hospital Study"),
  setting = c("Clean-contaminated", "Clean-contaminated", "Colorectal",
              "Clean-contaminated", "Contaminated", "Colorectal",
              "Clean-contaminated", "Contaminated"),
  event_tx = c(12, 18, 28, 10, 32, 31, 14, 30),
  total_tx = c(310, 360, 280, 250, 260, 300, 290, 240),
  event_ctrl = c(25, 34, 39, 22, 28, 45, 30, 26),
  total_ctrl = c(305, 355, 275, 248, 255, 295, 285, 238)
)

kable(
  ssi,
  col.names = c("研究", "手術傷口類型", "抗生素組感染數", "抗生素組總人數",
                "對照組感染數", "對照組總人數"),
  digits = 0
)
研究 手術傷口類型 抗生素組感染數 抗生素組總人數 對照組感染數 對照組總人數
Taipei Surgery Trial Clean-contaminated 12 310 25 305
Taichung OR Study Clean-contaminated 18 360 34 355
Kaohsiung Abdominal Trial Colorectal 28 280 39 275
Tainan Clean-Contaminated Trial Clean-contaminated 10 250 22 248
Hualien Surgical Care Contaminated 32 260 28 255
Chiayi Colorectal Trial Colorectal 31 300 45 295
Keelung Perioperative Trial Clean-contaminated 14 290 30 285
Pingtung Hospital Study Contaminated 30 240 26 238

3.3 二元結局的效果量

3.3.1 勝算比

勝算比 (odds ratio, OR) 比較兩組事件勝算 (odds) 的比例：

\[ OR = \frac{a/b}{c/d} = \frac{ad}{bc} \]

若 OR < 1，代表介入組事件勝算較低；若 OR > 1，代表介入組事件勝算較高。OR 常用於病例對照研究與 logistic regression，也常出現在二元結局的統合分析。

Code 
ssi_es <- binary_effects(ssi)

kable(
  ssi_es |>
    transmute(
      研究 = study,
      `OR` = or,
      `OR 95% CI` = sprintf("%.2f to %.2f", or_low, or_high),
      `RR` = rr,
      `RD` = rd,
      `Arcsine difference` = arcsine_diff
    ),
  digits = 3
)
研究 OR OR 95% CI RR RD Arcsine difference
Taipei Surgery Trial 0.451 0.22 to 0.91 0.472 -0.043 -0.092
Taichung OR Study 0.497 0.28 to 0.90 0.522 -0.046 -0.089
Kaohsiung Abdominal Trial 0.672 0.40 to 1.13 0.705 -0.042 -0.064
Tainan Clean-Contaminated Trial 0.428 0.20 to 0.92 0.451 -0.049 -0.101
Hualien Surgical Care 1.138 0.66 to 1.95 1.121 0.013 0.021
Chiayi Colorectal Trial 0.640 0.39 to 1.04 0.677 -0.049 -0.074
Keelung Perioperative Trial 0.431 0.22 to 0.83 0.459 -0.057 -0.109
Pingtung Hospital Study 1.165 0.67 to 2.04 1.144 0.016 0.025

OR 的優點是數學性質好，尤其適合 logistic 模型；缺點是當事件不罕見時，OR 可能比 RR 看起來更誇張。這不是 OR 壞心眼，而是它描述的是勝算，不是風險。

3.3.2 風險比

風險比 (risk ratio, RR) 比較兩組事件風險：

\[ RR = \frac{a/(a+b)}{c/(c+d)} \]

RR 對臨床讀者通常更直覺。若 SSI 風險從 10% 降到 5%，RR 是 0.50，意思是風險約減半。

3.3.3 風險差

風險差 (risk difference, RD) 是兩組絕對風險差：

\[ RD = \frac{a}{a+b} - \frac{c}{c+d} \]

RD 的臨床意義很強，因為它能連到需治數 (number needed to treat, NNT)。若 RD = -0.04，代表每 100 位病人約可少 4 位發生 SSI，NNT 約為 \(1/0.04=25\)。

3.3.4 Arcsine 差異

Arcsine 差異 (arcsine difference) 是用事件比例的平方根 arcsine 轉換來衡量差異：

\[ ASD = \arcsin(\sqrt{p_1}) - \arcsin(\sqrt{p_0}) \]

它在事件很少或比例接近 0/1 時有些數學優點，但臨床解讀比較不直覺。實務上，讀者看到 arcsine 差異可能會問：「這能換成感染少幾個人嗎？」這個問題非常合理。

3.4 稀疏資料與零事件

稀疏資料 (sparse data) 指事件數很少的情況。若某研究某一組事件數為 0，OR 或 RR 的公式可能會出現除以 0。常見處理方式包括連續性校正 (continuity correction)，例如在每個 cell 加上 0.5。不過校正會影響估計，尤其小研究很多時更明顯。

Code 
sparse <- tibble::tibble(
  study = c("Rare Bleeding Trial A", "Rare Bleeding Trial B",
            "Rare Bleeding Trial C", "Rare Bleeding Trial D"),
  event_tx = c(0, 1, 0, 2),
  total_tx = c(120, 95, 140, 110),
  event_ctrl = c(2, 1, 0, 3),
  total_ctrl = c(118, 97, 138, 112)
)

sparse_cc <- binary_effects(sparse, correction = 0.5)

kable(
  sparse_cc |>
    transmute(
      研究 = study,
      `校正後 OR` = or,
      `95% CI` = sprintf("%.2f to %.2f", or_low, or_high),
      `校正後 RR` = rr
    ),
  digits = 3
)
研究 校正後 OR 95% CI 校正後 RR
Rare Bleeding Trial A 0.193 0.01 to 4.07 0.197
Rare Bleeding Trial B 1.021 0.10 to 9.99 1.021
Rare Bleeding Trial C 0.986 0.02 to 50.03 0.986
Rare Bleeding Trial D 0.721 0.14 to 3.73 0.727

若兩組都沒有事件，該研究對相對效果通常提供很少資訊，但對絕對風險仍有描述價值。稀疏資料分析沒有一招走天下，必須同時考慮事件率、治療效果大小、組間平衡、研究數量與模型假設。

3.4.1 Peto 勝算比

Peto 勝算比 (Peto odds ratio) 是稀有事件固定效應分析常見方法之一。它使用每個研究的觀察事件數減期望事件數 (observed minus expected, O-E) 與其變異數 \(V\)：

\[ \log(OR_{Peto}) = \frac{\sum(O-E)}{\sum V} \]

Peto 方法在事件稀少、治療效果不太大、組間樣本數平衡時表現較好；若治療效果很大或組間嚴重不平衡，就要小心。

Code 
sparse_peto <- peto_or(sparse)

kable(
  sparse_peto$study |>
    transmute(
      研究 = study,
      `O-E` = oe,
      `V` = v
    ),
  digits = 3
)
研究 O-E V
Rare Bleeding Trial A -1.008 0.498
Rare Bleeding Trial B 0.010 0.497
Rare Bleeding Trial C 0.000 0.000
Rare Bleeding Trial D -0.477 1.227
Code 
kable(
  tibble::tibble(
    method = "Peto OR",
    estimate = exp(sparse_peto$pooled["log_or"]),
    lower = exp(sparse_peto$pooled["lower"]),
    upper = exp(sparse_peto$pooled["upper"])
  ),
  col.names = c("方法", "OR", "95% CI 下限", "95% CI 上限"),
  digits = 3
)
方法 OR 95% CI 下限 95% CI 上限
Peto OR 0.515 0.138 1.917

3.5 固定效應模型

3.5.1 反變異數法

反變異數法 (inverse-variance method) 先把 OR 或 RR 轉成對數尺度，再用標準誤計算權重。以 OR 為例：

\[ \log(OR_i) = \log\left(\frac{a_id_i}{b_ic_i}\right) \]

\[ SE\{\log(OR_i)\} = \sqrt{\frac{1}{a_i}+\frac{1}{b_i}+\frac{1}{c_i}+\frac{1}{d_i}} \]

Code 
or_meta <- meta_iv(ssi_es$log_or, ssi_es$se_log_or)
rr_meta <- meta_iv(ssi_es$log_rr, ssi_es$se_log_rr)
rd_meta <- meta_iv(ssi_es$rd, ssi_es$se_rd)

iv_tbl <- tibble::tibble(
  effect = c("Odds ratio", "Risk ratio", "Risk difference"),
  estimate = c(exp(or_meta$fixed["theta"]), exp(rr_meta$fixed["theta"]),
               rd_meta$fixed["theta"]),
  lower = c(exp(or_meta$fixed["lower"]), exp(rr_meta$fixed["lower"]),
            rd_meta$fixed["lower"]),
  upper = c(exp(or_meta$fixed["upper"]), exp(rr_meta$fixed["upper"]),
            rd_meta$fixed["upper"])
)

kable(
  iv_tbl,
  col.names = c("效果量", "固定效應估計", "95% CI 下限", "95% CI 上限"),
  digits = 3
)
效果量 固定效應估計 95% CI 下限 95% CI 上限
Odds ratio 0.670 0.545 0.823
Risk ratio 0.704 0.584 0.848
Risk difference -0.037 -0.054 -0.021

在這個例子中，OR 與 RR 都小於 1，表示圍手術期抗生素可降低 SSI。RD 則提供絕對風險差，對病人溝通與政策評估特別有幫助。

3.5.2 Mantel–Haenszel 方法

Mantel–Haenszel 方法 (Mantel–Haenszel method) 是二元結局固定效應統合分析的經典方法，尤其適合事件率不高且研究數有限的情境。R 的 base package 內建 mantelhaen.test()，可以對分層 2x2 表估計共同 OR。

Code 
mh_array <- array(
  data = unlist(lapply(seq_len(nrow(ssi)), function(i) {
    c(ssi$event_tx[i], ssi$total_tx[i] - ssi$event_tx[i],
      ssi$event_ctrl[i], ssi$total_ctrl[i] - ssi$event_ctrl[i])
  })),
  dim = c(2, 2, nrow(ssi)),
  dimnames = list(
    treatment = c("Antibiotics", "Control"),
    outcome = c("SSI", "No SSI"),
    study = ssi$study
  )
)

mh_test <- mantelhaen.test(mh_array)

kable(
  tibble::tibble(
    method = "Mantel-Haenszel common OR",
    estimate = unname(mh_test$estimate),
    lower = mh_test$conf.int[1],
    upper = mh_test$conf.int[2],
    p_value = mh_test$p.value
  ),
  col.names = c("方法", "共同 OR", "95% CI 下限", "95% CI 上限", "p 值"),
  digits = 3
)
方法 共同 OR 95% CI 下限 95% CI 上限 p 值
Mantel-Haenszel common OR 0.665 0.542 0.815 0

3.5.3 Peto 方法

Peto 方法也可用於固定效應 OR 統合分析。它不需要對零 cell 加 0.5，但條件限制較多，因此常被視為稀有事件的特定工具，而不是二元結局的萬用瑞士刀。

Code 
peto_main <- peto_or(ssi)

kable(
  tibble::tibble(
    method = "Peto common OR",
    estimate = exp(peto_main$pooled["log_or"]),
    lower = exp(peto_main$pooled["lower"]),
    upper = exp(peto_main$pooled["upper"])
  ),
  col.names = c("方法", "OR", "95% CI 下限", "95% CI 上限"),
  digits = 3
)
方法 OR 95% CI 下限 95% CI 上限
Peto common OR 0.667 0.546 0.816

3.6 隨機效應模型

二元結局也可以使用隨機效應模型 (random-effects model)。在 OR 分析中，我們通常在 log(OR) 尺度估計研究間變異 (between-study variance)：

\[ w_i^* = \frac{1}{SE_i^2+\tau^2} \]

3.6.1 DerSimonian–Laird 方法

DerSimonian–Laird 方法 (DerSimonian–Laird method) 是經典的研究間變異估計法。本章沿用 Chapter 2 的手算函數，讓你可以看到固定效應與隨機效應估計的差異。

Code 
model_summary <- tibble::tibble(
  method = c("Inverse variance fixed OR", "Inverse variance random OR",
             "Mantel-Haenszel common OR", "Peto common OR"),
  estimate = c(exp(or_meta$fixed["theta"]), exp(or_meta$random["theta"]),
               unname(mh_test$estimate), exp(peto_main$pooled["log_or"])),
  lower = c(exp(or_meta$fixed["lower"]), exp(or_meta$random["lower"]),
            mh_test$conf.int[1], exp(peto_main$pooled["lower"])),
  upper = c(exp(or_meta$fixed["upper"]), exp(or_meta$random["upper"]),
            mh_test$conf.int[2], exp(peto_main$pooled["upper"]))
)

heterogeneity_tbl <- tibble::tibble(
  quantity = c("Q", "df", "Q test p-value", "tau-squared", "tau", "I-squared (%)"),
  value = c(or_meta$q, or_meta$df, or_meta$p_q, or_meta$tau2,
            or_meta$tau, or_meta$i2)
)

kable(model_summary, col.names = c("方法", "OR", "95% CI 下限", "95% CI 上限"), digits = 3)
方法 OR 95% CI 下限 95% CI 上限
Inverse variance fixed OR 0.670 0.545 0.823
Inverse variance random OR 0.652 0.492 0.865
Mantel-Haenszel common OR 0.665 0.542 0.815
Peto common OR 0.667 0.546 0.816
Code 
kable(heterogeneity_tbl, col.names = c("異質性統計量", "數值"), digits = 3)
異質性統計量 數值
Q 12.717
df 7.000
Q test p-value 0.079
tau-squared 0.073
tau 0.271
I-squared (%) 44.956

3.7 異質性與次族群分析

異質性 (heterogeneity) 在二元結局同樣重要。手術部位感染的基準風險會因手術傷口類型、術前污染程度、院內感染管制、抗生素種類與給藥時機而不同。若我們只看合併 OR，可能會錯過重要臨床訊息。

Code 
forest_data <- bind_rows(
  ssi_es |>
    transmute(study, estimate = or, lower = or_low, upper = or_high,
              type = "Study"),
  tibble::tibble(
    study = c("Fixed effect OR", "Random effects OR"),
    estimate = c(exp(or_meta$fixed["theta"]), exp(or_meta$random["theta"])),
    lower = c(exp(or_meta$fixed["lower"]), exp(or_meta$random["lower"])),
    upper = c(exp(or_meta$fixed["upper"]), exp(or_meta$random["upper"])),
    type = "Summary"
  )
) |>
  mutate(study = factor(study, levels = rev(study)))

ggplot(forest_data, aes(x = estimate, y = study)) +
  geom_vline(xintercept = 1, linetype = "dashed", color = "grey45") +
  geom_errorbar(
    aes(xmin = lower, xmax = upper, color = type),
    orientation = "y",
    width = 0.18,
    linewidth = 0.8
  ) +
  geom_point(aes(color = type, shape = type), size = 3.2) +
  scale_x_log10(breaks = c(0.25, 0.5, 1, 2)) +
  scale_color_manual(values = c("Study" = "#2F6F73", "Summary" = "#B23A48")) +
  scale_shape_manual(values = c("Study" = 16, "Summary" = 18)) +
  labs(
    x = "Odds ratio for surgical site infection (log scale)",
    y = NULL,
    color = NULL,
    shape = NULL
  ) +
  theme_minimal(base_size = 12) +
  theme(legend.position = "bottom", panel.grid.minor = element_blank())

Figure 3.1: 圍手術期抗生素對手術部位感染的 OR 森林圖。

森林圖中，無效果線 (line of no effect) 是 OR = 1。多數研究點估計在 1 左側，表示抗生素組感染勝算較低。

Code 
subgroup_summary <- ssi_es |>
  group_by(setting) |>
  summarise(
    k = n(),
    theta = exp(meta_iv(log_or, se_log_or)$random["theta"]),
    lower = exp(meta_iv(log_or, se_log_or)$random["lower"]),
    upper = exp(meta_iv(log_or, se_log_or)$random["upper"]),
    i2 = meta_iv(log_or, se_log_or)$i2,
    .groups = "drop"
  )

kable(
  subgroup_summary,
  col.names = c("手術傷口類型", "研究數", "隨機效應 OR",
                "95% CI 下限", "95% CI 上限", "I-squared (%)"),
  digits = 3
)
手術傷口類型 研究數 隨機效應 OR 95% CI 下限 95% CI 上限 I-squared (%)
Clean-contaminated 4 0.455 0.325 0.637 0
Colorectal 2 0.655 0.459 0.935 0
Contaminated 2 1.151 0.781 1.696 0
Code 
ggplot(subgroup_summary, aes(x = theta, y = setting)) +
  geom_vline(xintercept = 1, linetype = "dashed", color = "grey45") +
  geom_errorbar(
    aes(xmin = lower, xmax = upper),
    orientation = "y",
    width = 0.18,
    color = "#355C7D",
    linewidth = 0.9
  ) +
  geom_point(size = 3.5, color = "#C06C84") +
  scale_x_log10(breaks = c(0.25, 0.5, 1, 2)) +
  labs(
    x = "Random-effects odds ratio (log scale)",
    y = NULL
  ) +
  theme_minimal(base_size = 12) +
  theme(panel.grid.minor = element_blank())

Figure 3.2: 依照手術傷口類型分層的隨機效應 OR 摘要。

次族群分析 (subgroup analysis) 可以幫助探索異質性來源，但要避免事後過度詮釋。若分組是看完資料才決定的，請把它當成假說生成，而不是結論生產線。

3.8 R 工作流程與套件提醒

本章完整 R 腳本儲存在 scripts/chapter3.R。你可以在專案根目錄執行：

Code 
/usr/bin/Rscript scripts/chapter3.R

本章使用 dplyr、ggplot2、knitr 與 base R。正式分析時，建議同時使用 meta 或 metafor 檢查結果，例如 meta::metabin() 可直接執行 OR、RR、RD、Mantel–Haenszel、Peto 與隨機效應分析。目前本機已安裝 meta 與 metafor；若你的環境沒有，可執行：

Code 
install.packages(c("meta", "metafor"))

套件很方便，但不要讓方便變成黑盒子。本章把公式展開，是為了讓你看到 OR、RR、RD 在資料表中如何長出來。

3.9 小結

本章介紹了二元結局統合分析的核心工具。OR、RR、RD 各有用途：OR 常見於模型與病例對照研究，RR 較容易臨床解讀，RD 最能表達絕對效益。當事件稀少或出現零事件時，分析方法的選擇會變得更敏感。

下一章會進一步處理異質性與 meta-regression。換句話說，我們不只問「平均效果是多少」，也要問「為什麼不同研究看起來不一樣」。這才是統合分析真正有趣，也真正需要小心的地方。

3.10 Glossary

中文 English
二元結局 binary outcome
手術部位感染 surgical site infection, SSI
勝算 odds
勝算比 odds ratio, OR
風險比 risk ratio, RR
風險差 risk difference, RD
需治數 number needed to treat, NNT
Arcsine 差異 arcsine difference
稀疏資料 sparse data
零事件 zero event
連續性校正 continuity correction
Peto 勝算比 Peto odds ratio
觀察事件數減期望事件數 observed minus expected, O-E
反變異數法 inverse-variance method
Mantel–Haenszel 方法 Mantel–Haenszel method
Peto 方法 Peto method
固定效應模型 fixed-effect model
隨機效應模型 random-effects model
研究間變異 between-study variance
DerSimonian–Laird 方法 DerSimonian–Laird method
異質性 heterogeneity
無效果線 line of no effect
次族群分析 subgroup analysis